Влияние препаратов на эффективность терапии

Влияние препаратов на эффективность терапии

здравствуйте, я принимаю варфарин в дозировке 5 мг, в настоящее время простыла, поднялась температура 37-37,3 на протяжении трех дней. можно ли принять Найз? совместим он с варфарином? как бороться с температурой? варфарин исчез из аптек. дело в том, что уровень МНО повысился до отметки 3,64, при допустимом для меня 1,73-2, при приеме 6,25 мг (две с половиной таблетки), постепенно дозу варфарина снизила до 5 мг,завтра контроль МНО. может быть это на фоне температуры. Извините, что беспокою вас, просто наблюдаюсь в Питере, а в Петрозаводске такими вещами не занимаются, разве только в больнице, а в поликлинике обычный хирург не может дать подрубную консультацию. потому что в Петрозаводске предлагают лечь в больницу на 5 дней и с помощью гепарина увести с варфарина. Врач предлагает принимать Тромбо-Асс. его прием необходим параллельно с варфарином или после его отмены?! спасибо. Марина Владимировна г. Петрозаводск

Симптомы: Температура на фоне принятия препоратов
Возраст: —

Добрый день!
Чаще всего выраженного влияния на терапию препараты группы найза не оказывают. однако, стоит лишний раз уведомить об этом своего врача, контролировать эффективность терапии варфарином при помощи показателя МНО. сдавайте МНО 1 раз в 2 дня. показатели МНО 2 и больше — не страшно (чем выше МНО, тем жиже кровь). Довольно часто пациенты ведутся на МНО 2-3. 3,64 — высоковат. Можете самостоятельно уменьшать дозу варфарина на 0,5 таблетки 1 раз в неделю (если, конечно, показатели МНО не будут более увеличиваться). однако, снижать дозу менее 1,5-2 таблеток не стоит (опять таки, с этим вопросом к лечащему врачу). и запомните одну вещь — вопросы про варфарин и МНО через интрнет не решаются. Слишком "сильный" препарат и тяжки последствия самостоятельной отмены или увеличения дозы. Эта консультация лишь как подсказка, но не руководство к действию. гепарин не нужен. варфарин отменяется постепенно, по 0,5 таблетки в неделю, максимум по таблетке в 10 дней. В противном случае может быть эффект "рикошета" — резкое повышение свёртываемости крови. Перед отменой варфарина сдаётся развёрнутая коагулограмма, желательно пройти обследование на тромбофилические состояния (чтобы не было повтора тромбоза вен). МНО также контролируется раз в 3-4 дня. тромбо-асс не влияет на вероятность развития ретромбоза. это доказано исследованиями. принимать его по большому счёту с целью профилактики ВЕНОЗНОГО тромбоза бессмыссленно. на фоне отмены варфарина МНО вернётся к нормальным значениям — 0,8-1,2. Если нет, ниже 0,8 — возможен длительный приём варфарина. Я уже сказал — необходимо выснить причину тромбоза. Если этого не сделать и отменить варфарин, то даже на нормлаьном уровне МНО может развиться ретромбоз. Конечно, если тромбоз возник в результате травмы, перелома — опасаться нечего. Но если тромбоз возник на пустом месте — это не очень хорошо.
Удачи вам!

Как регулировать прием варфарина

а) Стабилизация состояния при отравлении варфарином. Morgan отмечает, что ребенок, проглотивший несколько кусочков (или упаковку массой 25 г) 0,005 % отравы для крыс за один прием, обычно находится вне опасности и в лечении не нуждается. Если было проглочено более 25 г отравы, концентрация которой составляла 0,005 % (за один прием или в течение нескольких дней небольшими порциями), следует начать лечение.

Пациентов, получивших передозировку перорального антикоагулянта или проглотивших неопределенное количество лекарственного вещества либо родентицида, следует доставить в отделение интенсивной терапии, где может быть обеспечено тщательное врачебное наблюдение и есть условия для адекватного лабораторного контроля параметров свертывающей системы крови.

Пристальное врачебное наблюдение необходимо для того, чтобы своевременно обнаружить обструкцию дыхательных путей, обусловленную кровотечением. Прием пероральных анти коагулянтов должен быть немедленно прекращен. Тайные источники необходимо исключить.

На основании данных обстоятельного изучения родентицидов противосвертывающего действия в течение 5 лет исследовательская группа штата Вашингтон считает, что в случае однократного проглатывания простых родентицидов варфариновой или суперварфариновой групп без клинических симптомов нет необходимости ни в деконтаминации, ни в разбавлении, ни в обращении в службы «скорой помощи», ни в стационарном лечении, ни в определении протромбинового времени.

Исследователи рекомендуют в первую очередь убедить родителей или лиц, заменяющих родителей, в необходимости наблюдать за ребенком, чтобы вовремя обнаружить признаки кровотечения или появление синяков.

В случае попыток суицида, совершаемых подростками или взрослыми, или в случае неоднократных проглатываний, особенно с участием животных (например, собак), традиционная неотложная терапия может иметь решающее значение. Берут кровь на экспресс-анализ для определения протромбинового времени и активированного парциального тромбопластинового времени, делают клинический анализ.

Протромбиновое время следует определять каждые 12 ч в течение нескольких дней, даже если в исходном исследовании не отмечалось значительного замедления. Если кровотечение сильное, недостаточность факторов II, VII, IX и X возмещают цельной кровью или плазмой (включая свежезамороженную плазму). Ни один из факторов свертывания крови II, VII, IX и X не лабилен при хранении, поэтому использование свежей или замороженной цельной крови или плазмы не является абсолютно необходимым. Следует учитывать потенциальный риск заражения вирусным гепатитом и СПИДом.

Международное нормализованное соотношение (МНС) и снятие противосвертывающего действия варфарина

Витамин К обычно возмещает недостаточность зависимых от витамина К факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также белков С и S.

Передозировки варфарина у пациентов с искусственными клапанами сердца требуют длительного контролируемого частичного обращения противосвертывающей активности, пока концентрации варфарина и метаболитов не снизятся до терапевтического плазменного уровня, равного 3,0 мкг/мл. Как сообщили Toolis и соавт., в результате вливаний свежезамороженной плазмы, проводившихся каждые 12 ч, периоды полужизни варфарина у двух пациентов составили 80 и 45 ч. Кровотечения не наблюдалось.

Протромбиновое соотношение необходимо определять несколько раз в сутки (каждые 12—24 ч после исходного исследования), чтобы установить количество и сроки подачи плазмы. По концентрациям варфарина в плазме можно определить приблизительную продолжительность курса лечения.

б) Очистка пищеварительного тракта. Ипекакуана способна индуцировать внутричерепное кровоизлияние в результате повышения внутричерепного давления. Рвота, вызванная ипекакуаной, может спровоцировать кровотечение в желудочно-кишечном тракте.

Промывание желудка следует производить отсосом или посредством эндотрахеальной интубации с использованием трубки с надувной манжетой, если пациент без сознания или у него притуплена чувствительность. Промывание желудка тоже может спровоцировать кровотечение. Эффективность опорожнения желудка еще не установлена.

Через желудочный зонд можно ввести активированный уголь в виде водной суспензии. Рекомендуемые дозы 50—100 г для взрослых и 15—50 г для детей.
Действие слабительных средств не изучалось.

в) Усиление выведения варфарина. Форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ нецелесообразны. Гемоперфузия не применялась. Холестирамин, ежедневно вводимый в количестве 12—16 г дробными дозами, успешно сокращает период полужизни и способствует более интенсивному очищению организма от пероральных антикоагулянтов. По некоторым данным, он эффективен при передозировках варфарина, что, возможно, обусловлено прерыванием энтерогепатической рециркуляции варфарина.
Обменное переливание крови может оказаться эффективным при серьезных, опасных для жизни ребенка передозировках, однако недостаточность имеющихся данных не позволяет говорить об этом с уверенностью.

г) Антидоты варфарина. Витамин К1 (фитонадион) способствует снижению протромбинового времени до нормального уровня и уменьшению или прекращению кровотечений.

Если проглочены избыточная доза перорального противосвертывающего лекарственного средства или неизвестная доза перорального противосвертывающего пестицида (например, бродифакума, дифенакума), витамин К1 (фитонадион Mephyton) вводят перорально в дозе 10— 25 мг/сут взрослым и 5—10 мг в сутки детям. Действие витамина К, кратковременно, и поэтому его можно вводить многократно.

Интенсивность обмена К, составляет 30—50 % в час; т. е. весь содержащийся в организме витамин К, замещается каждые 2—3 ч. Вводимый внутримышечно фитонадион (аквамефитон) можно назначать взрослым в дозе 5—10 мг и детям до 12-летнего возраста в дозе 1—5 мг. При сильных передозировках родентицида может потребоваться вводить дозы до 100—125 мг/сут в течение многих недель и месяцев.

Внутривенно витамин К можно вводить медленным вливанием в 0,9 % растворе хлорида натрия или глюкозы. Слишком быстрое вливание может вызвать покраснение, цианоз, головокружение, гипотензию и бронхостеноз. Последующие дозы определяются протромбиновым временем, но оно часто не начинает снижаться до нормы в течение по меньшей мере 3—4 сут. Затем витамин К, вводят внутримышечно или перорально по 10 мг, от 3 до 5 раз в день. Анафилактические реакции могут наблюдаться во время или через несколько минут после прямого внутривенного вливания неразбавленного витамина К1.

Фитонадион быстро абсорбируется при подкожном введении. Последнее предпочтительнее внутривенного, если только не возникнут проблемы, связанные с подкожной абсорбцией.

Если гематологический риск невелик, внутримышечно витамин К может быть введен один (5—10 мг) раздельными дозами.

Рекомендуемая схема лечения при проглатывании антикоагулирующего родентицида (АКР). ПВ — протромбиновое время.

Витамин К1 неэффективен для лечения варфариновой и суперварфариновой интоксикации. Реакция на его введение плохая, и применять его не следует.

Концентрат факторов II, IX, X и внутривенный витамин К1 (2,5 мг) применяют при передозировках пероральных антикоагулянтов. Оба продукта улучшают протромбиновое время и парциальное тромбопластиновое время и способствуют повышению ранее сниженных уровней факторов II, VII и X. Максимальная активность концентрата отмечается через 30 мин, за исключением активности фактора VII. Витамин К, начинает корректировать эти параметры, включая активность фактора VII, через 2 ч, а через 24 ч отмечается перекорректировка.

Концентрат легче контролируется, но его введение сопряжено с опасностью передачи ни А ни В гепатита и СПИДа. Поэтому его применение при передозировках пероральных антикоагулянтов должно быть ограничено коррекцией опасных для жизни кровотечений.

Протромбиновое время следует контролировать часто. При тяжелых отравлениях витамин К, следует непрерывно вводить до тех пор, пока уровень варфарина в плазме не достигнет терапевтического (<1 мкг/мл), чтобы избежать возврата к опасному уровню протромбинового времени.

При выборе витамина К в качестве средства для снятия избыточного противосвертывающего действия варфарина предполагается, что кратковременное повышение МНС сопряжено со значительным риском кровотечения. Следующие факторы обусловливают повышенный риск кровотечения во время длительного противосвертывающего действия варфарина: возраст пациента старше 65 лет; наличие в анамнезе цереброваскулярного заболевания, инсульта или желудочно-кишечного кровотечения; болезнь сердца; одновременное лечение аспирином и гипертензия.

Варфариновая терапия высокой интенсивности также сопряжена с повышенной опасностью кровотечения.

Парентеральное введение витамина К с целью коррекции МНС у пациентов с избыточной антикоагулирующей активностью отнюдь не безопасно. Быстрое внутривенное введение может сопровождаться покраснением лица, потоотделением, болью в груди, гипотензией или диспноэ с анафилаксией или без нее. Были случаи церебрального тромбоза и летального исхода, обусловленные внутривенным и внутримышечным введением витамина К. Введение витамина К может затруднить последующие попытки достичь пероральной антикоагуляции.

В отсутствие кровотечения консервативное лечение без применения витамина К безопасно и позволяет избежать проблем, сопутствующих введению витамина К. Для того чтобы определить пригодность парентерального или перорального введения витамина К в сопоставлении с консервативными методами лечения пациентов с избыточной противосвертывающей активностью, необходимо в будущем провести дополнительные рандомизированные исследования.

д) Поддерживающая терапия отравления варфарином:
1. Контролировать время коагуляции, кровотечения и одностадийное протромбиновое время. Пациенты должны находиться в больнице под постоянным наблюдением до получения лабораторных и клинических данных о том, что угрозы кровотечения нет.
2. Фенобарбитал в дозе 100—120 мг/сут индуцирует гепатический микросомальный обмен кумаринов; эти данные не подвергались тщательной проверке и лекарственное средство не могжет быть в настоящее время рекомендовано.
3. Пациентам, которые нуждаются в неотложном хирургическом вмешательстве в связи с передозировкой пероральных антикоагулянтов, могут потребоваться обменные переливания цельной крови или плазмы с частым определением гематокритного числа; частые анализы на кровь в моче, рвотных массах и стуле; измерение пульса, дыхания и кровяного давления; осмотр кожи и мышц с целью выявления признаков недавнего кровотечения.
4. Лечение сульфатом железа может помочь восполнить массу красных кровяных телец.
5. До выписки из стационара больного должен проконсультировать психиатр.
6. Пациента нельзя выписывать, пока не разработана программа последующего врачебного наблюдения (гематологический контроль и психиатрическая помощь).

В таблице выше представлено соотношение МНС и снижения противосвертывающей активности варфарина.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ДЛЯ ПОДБОРА ДОЗЫ ВАРФАРИНА

Стоимость теста (4 полиморфизма: CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP4F2, VKORC1) с заключением сертифицированного специалиста, врача-клинического фармаколога, кандидата медицинских наук — 2250 рублей, доктора медицинских наук, профессора – 2750 рублей.

Фармакогенетическое тестирование позволяет индивидуализировать выбор лекарственных препаратов, режимов их дозирования, прогнозировать их эффективность и безопасность, как до начала применения, так и во время.

По результатам тестирования выдается заключение специалиста клинического фармаколога по подбору дозы и прогнозу эффективности/неэффективности назначаемого лечения.

Фармакогенетический тест выполняется однократно, т.к. его результаты в течение жизни остаются неизменными.

Тест на чувствительность к варфарину:

Комплексное фармакогенетическое исследование для подбора дозы варфарина. Зависимость оптимальной дозы варфарина от генетических факторов достигает 50%.

Показания для применения фармакогенетического теста:

Выбор начальной дозы варфарина у пациентов с тромбозами (тромбоэмболия легочной артерии — ТЭЛА, тромбозы глубоких вен и другие венозные тромбозы, артериальные тромбоэмболии, включая эмболический инсульт) и у пациентов с высоким риском тромботических осложнений (постоянная форма фибрилляции предсердий, протезированные клапаны, послеоперационный период, в т.ч. в ортопедической практике).

• Фармакогенетическое тестирование должно проводиться всем пациентам, которым планируется назначение варфарина (т.е. до его назначения) или в течение первых двух дней от начала лечения.
• Фармакогенетическое тестирование может проводиться пациентам, которые уже получают варфарин, но при этом возникают проблемы при подборе его дозы.

Справки по порядку выполнения тестирования по телефону: 728-72-21 (Отделение клинической фармакологии).

Дополнительная информация:

Каким должен быть нормальным показатель МНО

У взрослых норма в пределах 0.8 – 1.3. Норма у женщин и мужчин не отличается. Но у беременных может быть незначительный сдвиг в обе стороны, поэтому во время беременности контроль МНО должен проводиться не реже 1 раза в триместр, а по показаниям чаще.

МНО расшифровка: нормальные показатели МНО при различных состояниях.

Варфарин назначают пациентам с повышенной склонностью к тромбозам, а также для первичной профилактики лицам, имеющим риск тромбоза или эмболии или в качестве вторичной профилактики (предотвращение последующих эпизодов) лицам, у которых уже образовывался тромб.

Основные клинические показания для применения варфарина: фибрилляция предсердий, наличие искусственных клапанов сердца, тромбоз глубоких вен и ТЭЛА. Его также применяют в лечении антифосфолипидного синдрома. Иногда может быть использован после инфаркта миокарда, но он гораздо менее эффективен в предотвращении новых тромбозов в коронарных артериях. Профилактика тромбообразования в артериях обычно проводится в сочетании с антитромбоцитарными препаратами (например, аспирин, клопидогрел), которые обладают механизмом действия, отличным от такового у варфарина (который обычно не влияет на функцию тромбоцитов).

Дозирование варфарина осложняется тем, что он взаимодействует со многими широко используемыми лекарствами и даже с химическими веществами, которые могут присутствовать в некоторых продуктах питания. Эти взаимодействия могут усилить или ослабить антикоагулянтный эффект варфарина. С целью оптимизации терапевтического эффекта без риска опасных побочных эффектов, таких как кровотечение, требуется проведение анализа крови для контроля степени антикоагуляции (контроль МНО — международное нормализованное отношение).

На начальном этапе лечения контроль может проводится каждый день; временные промежутки между анализами крови для МНО могут быть увеличены, если пациенту удаётся достичь стабильного должного уровня МНО при неизменной дозе варфарина Целевой уровень МНО будет варьировать от случая к случаю в зависимости от клинических показаний, но в большинстве случаев составляет 2-3. В частности, целевые значения МНО могут быть 2,5-3,5 (или даже 3,0-4,5)

Фармакогенетическое исследование, направленное на определение индивидуальной безопасной дозы препарата варфарина (антикоагулянта непрямого действия).

Проводится анализ на наличие мутаций по четырем генетическим маркерам, связанным с повышенной чувствительностью к варфарину.

Выявление оптимальной дозы варфарина позволяет сократить срок подбора его дозы, а также снизить риск геморрагических осложнений.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Варфарин – наиболее распространенный препарат, относящийся к антикоагулянтам непрямого действия, назначаемый для продолжительного приема в серии случаев, связанных с повышенной свертываемостью крови, а также в послеоперационный период в целях предотвращения образования тромбов из-за хирургического вмешательства.

Общепринято определение эффективной терапевтической дозы варфарина по величине МНО (международного нормализованного отношения). В настоящее время достаточным уровнем гипокоагуляции считается увеличение МНО в пределах 2-3 (до 3,5 при протезах клапанов сердца). Было обнаружено, что более чем у трети больных, принимающих варфарин, значения МНО выходят за принятые рамки. Избыточный или недостаточный уровень гипокоагуляции может увеличивать риск инсульта или кровотечения.

При всех преимуществах данного препарата огромное значение имеет подбор индивидуальной дозы, так как ее превышение может приводить к кровоизлияниям и кровотечениям, а снижение – к инсультам и другим осложнениям.

Определение дозы методом ежедневного учета МНО зачастую оказывается неэффективным из-за того, что чувствительность к препарату может сильно варьироваться в зависимости от питания пациента, образа жизни, совместного применения других лекарственных препаратов. В таких случаях назначенная доза через некоторое время может оказаться опасной или неэффективной.

Наравне с клиническими данными и определением МНО в подборе индивидуальной дозы варфарина очень важны генетические факторы. Они позволят максимально быстро подобрать физиологичную дозу препарата и своевременно скорректировать образ жизни пациента для достижения требуемых значений МНО без отклонений количества используемого варфарина за пределы генетически установленных допустимых норм.

Наиболее значимыми генами, определяющими индивидуальную реакцию на терапию варфарином, являются CYP2C9, CYP4F2 и VKORC1.

CYP2C9 – ген, кодирующий фермент цитохром Р450 и регулирующий метаболизм варфарина в организме. Генетические маркеры CYP2C9 связаны с изменением функциональной активности фермента цитохрома P450, что оказывает влияние на скорость выведения варфарина из организма и тем самым определяет индивидуальную чувствительность к антикоагулянтной терапии.

CYP4F2 — также кодирует фермент, отвечающий за метаболизм варфарина в организме. ассоциированы с изменением функциональной активности ферментов, влияет на скорость выведения варфарина из организма и, соответственно, на индивидуальную чувствительность к антикоагулянтной терапии.

VKORC1 – ген, кодирующий субъединицу 1 комплекса эпоксидредуктаза – витамин К – основного фермента цикла витамина К. Варфарин действует, блокируя работу этого фермента, – таким образом осуществляется антикоагулянтный эффект (за счет ингибирования процесса активации факторов свертывания). Генетический маркер VKORC1 — связан со скоростью синтеза и, соответственно, с концентрацией фермента в клетке; на основании генотипа определяется доза препарата, необходимая для его ингибирования, а значит, для снижения активности факторов свертывания.

Тест проводится в соответствии с рекомендациями Международного консорциума фармакогенетики варфарина (Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data, The New England journal of medicine, 2009). Он включен в практические рекомендации экспертов Европейского научного фонда по применению фармакогенетического тестирования.

Факторы, влияющие на чувствительность к варфарину:

• увеличение потребления витамина К с пищей – снижает антикоагулянтный эффект варфарина;
• снижение потребления витамина К с пищей – потенцирует эффект варфарина (например, при синдроме мальабсорбции);
• лекарственные препараты, потенцирующие или угнетающие действие варфарина.

Для реализации фармакогенетического подхода к подбору дозы варфарина в российской популяции и под эгидой Российского кардиологического общества (РКО), Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Национального общества по атеротромбозу (НОАТ) было организовано рандомизированное, проспективное исследование ВАРФАГЕН. Было установлено, что среди пациентов Российской Федерации, нуждающихся в приеме варфарина, суммарная частота встречаемости генотипов, определяющих клинически значимое нарушение чувствительности к варфарину, составляет 31,5 %.

Когда назначается исследование?

• При определении начальной дозы варфарина для пациентов с тромбозами (с тромбоэмболией легочной артерии, острым венозным тромбозом, послеоперационным тромбозом, тромбозами глубоких вен, артериальными тромбоэмболиями и др.).
• При определении начальной дозы варфарина для пациентов с высокой вероятностью тромботических осложнений (с мерцательной аритмией, после инфаркта миокарда, протезирования клапанов сердца и сосудов, в послеоперационный период, в т. ч. в ортопедической практике).

Что означают результаты?

Результатом анализа является заключение по оптимальной дозе препарата (мг/сутки, мг/неделю), рассчитанной на основании выявленного генотипа по четырем генетическим маркерам с учетом возраста, веса пациента, образа жизни (курение), значения МНО до начала приема препарата, совместного применения лекарственных препаратов (амиодарона/кордарона, статинов, противогрибковых препаратов), основной и сопутствующей патологии (сахарного диабета).

Расчет индивидуальной дозы варфарина проводится по специально разрабоатнным алгоритмам.

Варфарин

на 1 таблетку:
активное вещество: варфарина натрия клатрат — 2,71 мг, в пересчете на варфарин натрия — 2,5 мг;
вспомогательные вещества: магния стеарат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, повидон К-30.

Описание
Таблетки белого цвета, круглые, плоскоцилиндрической формы с фаской и насечками для деления таблетки на четыре части.

Фармакодинамика

Антикоагулянт непрямого действия. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и Х) и белков С и S в печени. Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3-5 день от начала применения и прекращается через 3-5 дней после приема последней дозы.

Фармакокинетика

Абсорбция — полная. Связь с белками плазмы — 97-99%. Терапевтическая концентрация в плазме — 1-5 мкг/мл (0,003-0,015 ммоль/л). Находится в виде рацемического соединения, при этом в организме человека L-изомер обладает большей активностью, чем правовращающий.
Проникает через плаценту, но не секретируется с грудным молоком.
Препарат метаболизируется ферментной системой CYP2C9 с образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые реабсорбируются из желчи, при этом L-изомер метаболизируется быстрее. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений. Период полувыведения (T1/2) рацемического варфарина — 40 ч. Выводится почками.

Показания

Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов:

• острый венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии;
• послеоперационный тромбоз;
• повторный инфаркт миокарда;
• в качестве дополнительного ЛС при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
• рецидивирующий венозный тромбоз;
• повторная тромбоэмболия легочной артерии;
• протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой (АСК)
• тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
• вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Противопоказания

Гиперчувствительность, острое кровотечение, тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, геморрагический диатез, тромбоцитопения, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, кровоизлияние в головной мозг, алкоголизм, почечная недостаточность, беременность, наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод (назальная гипоплазия и хондродисплазия, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущие к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия). Может вызвать кровоточивость в конце беременности и во время родов, в связи с чем препарат не следует назначать беременным женщинам. Варфарин выводиться с грудным молоком в незначительном количестве и не влияет на свертываемость крови у ребенка, поэтому препарат можно применять в период лактации. Кормящая мать должна находиться под наблюдением врача, контролировать протромбиновое время, международное нормализованное отношение (МНО). До начала применения варфарина необходимо исследовать содержание витамина К у младенца во избежание развития у него кровотечения. Желательно воздержаться от кормления грудью в первые три дня терапии варфарином.

Способ применения и дозы

Внутрь, в один прием, в одно и то же время суток.
Начальная доза — 2,5-5 мг/сутки. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от результатов определения протромбинового времени или МНО. Протромбиновое время должно быть увеличено в 2-4 раза от исходного, а МНО должно достигать 2,2-4,4 в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей больного.
При определении МНО следует учитывать индекс чувствительности тромбопластина и использовать этот показатель в качестве поправочного коэффициента (1,22 — при использовании отечественного тромбопластина из мозга кролика “Неопласт” и 1,2 — при использовании тромбопластина фирмы “Рош Диагностика”). Пожилым и ослабленным больным обычно назначают более низкие дозы препарата.
Перед предстоящим хирургическим вмешательством (при высоком риске тромбоэмболических осложнений) лечение начинают за 2-3 дня до операции.
В случае острого тромбоза лечение проводят в комбинации с гепарином до того момента, пока полностью не проявится эффект от пероральной антикоагулянтной терапии (не ранее, чем на 3-5 суток лечения).
При протезировании клапанов сердца, остром венозном тромбозе вен или тромбоэмболии (на начальных этапах), тромбозе левого желудочка и для профилактики ишемии миокарда нужно стремиться к эффективному действию, отмечающемуся при МНО 2,8-4.
В случае мерцания предсердий и при проведении поддерживающей терапии при тромбозе вен и тромбоэмболии добиваются умеренного противосвертывающего эффекта (МНО 2,8-3).
При совместном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой показатель МНО должен находиться в пределах 2-2,5.
Дети
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки — при нарушении. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением педиатра.
Продолжительность лечения зависит от состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

Предостережения, контроль терапии

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение больным приема назначенной дозы препарата.
Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина. Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня МНО.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты. В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень МНО не будет сохраняться в течение 2 дней. Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная доза нагружения не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.
В период лечения варфарином необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, среди которых возможны: одновременный прием варфарина с другими ЛС (см. соответствующий раздел инструкции), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Не влияет на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Побочные эффекты

Наиболее часто: >1/10 — кровоточивость.
Часто: >1/100,
Нечасто: >1/1 000,
Редко: >1/10 000,
Кровотечения. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.
Со стороны пищеварительной системы. Рвота, тошнота, понос.
Некрозы. Кумариновый некроз. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или S.
Ладонно-подошвенный синдром. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями.
Прочие. Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением концентраций энзимов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи. Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Передозировка

Показатель эффективности лечения находиться на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен и т.п. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения МНО целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы. Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.
После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов.
Рекомендации по применению варфарина

В случае незначительного кровотечения
Уровень МНО Рекомендации
5,0-9,0 Пропустить 1-2 дозы варфарина и продолжить прием более низких доз при достижений терапевтического уровня МНО. Либо пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах 1-2,5 мг перорально.
>9,0
Показана отмена препарата
Уровень МНО Рекомендации
5,0-9,0 при планируемой операции Прекратить прием варфарина и назначить витамин К в дозах 2,0-4,0 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции).
>20,0 или при сильном кровотечении Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 часов.

Взаимодействие

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома P450 (циметидин, хлорамфеникол) повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих лекарственных средств (ЛС) и варфарина (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно прекратить.
Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к увеличению концентрации факторов свертывания крови).
Ослабляют действие варфарина: барбитураты, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин.
Усиливают действие варфарина: аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды (алкилированные в положении C17), АСК и др. НПВП, гепарин, глибенкламид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамид, дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные гипогликемические ЛС — производные сульфаниламидов, симвастатин, сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота, этанол. В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и по возможности через 2-3 недели от начала терапии.
При использовании ЛС (например, слабительных), которые могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными ЛС дозу варфарина можно уменьшить на 5-10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то в случае необходимости назначения указанных ЛС варфарин следует отменить.

Условия и сроки хранения

Условия хранения:
В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
2 года.
Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.